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解读2017年诺贝尔生理学或医学奖获奖成果(生物钟)  

2017-10-04 20:07:35|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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        北京时间2017年10月2日下午5时30分,2017年诺贝尔生理学或医学奖成果,颁发给了三个美国科学家——杰弗里-霍尔(Jeffrey C. Hall),迈克尔-罗斯巴什(Michael Rosbash)和迈克尔-杨(Michael W. Young)。

        他们发现了地球生命节律的分子机制,解释了生命包括人类的内部“生物钟”究竟如何工作,以预测和适应正常的生物节奏,使之与地球律动(每24小时一个周期的昼夜节律)保持同步。

        今年的诺贝尔奖获得者使用果蝇作为示范生物,分离出一个控制日常生物节律的基因。他们的研究表明,该基因编码一种在夜间集聚在细胞中的蛋白质,然后在白天降解。随后,他们发现了这种机制的其他蛋白质组分,揭示了细胞内自我保持的生物钟的控制机制。我们现在认识到,生物钟在包括人类在内的多细胞生物中,以相同的机制起作用。

        内在生物钟的精巧,使我们的节律适应不同的阶段。生物钟调节着关键的喂养行为、激素水平、睡眠、体温和新陈代谢等功能。当我们的外部环境与内部生物钟之间存在暂时的不匹配时,比如当我们穿越几个时区遇到“时差”时就会发生“状况”。还有迹象表明,我们的生活方式与体内生物钟所规定的节奏之间的偏差,与多种慢性疾病的风险提高有关。

我们体内有“生物钟”

        大多数生物体能够预见并适应日常环境的变化。

        18世纪,天文学家让-雅克-德奥图斯-德马兰(Jean Jacques d'Ortous de Mairan)研究了含羞草,发现在白天,叶子向太阳开放,黄昏时则关闭。他想知道,如果植物处于不断的黑暗中会发生什么。他发现在仅在日常阳光下,叶子继续遵循了正常的日常振荡。植物似乎有自己的生物钟。

 

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图1:含羞草植物的内部生物钟。


        其他研究人员发现,不仅植物,动物和人类也都有生物钟。这种经常性的适应能力被称为“昼夜节律”。然而,我们内部生物钟如何工作仍然是一个谜。

找出“周期基因”

        20世纪70年代,科研人员开始考虑,是否有可能确定果蝇昼夜节律的基因?

 

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图2A:“周期基因”反馈调控简化说明。

        当“周期基因”活跃时,生成周期mRNA,将mRNA转运到细胞质中,并作为产生PER蛋白的模板。PER蛋白聚集在细胞核中,其基因活性被阻断。这引起了昼夜节律基础的抑制反馈机制。
        赛摩尔-本泽尔(Seymour Benzer)和他的学生证明了未知基因中的突变,能扰乱苍蝇的昼夜节律时钟,并将之命名为“周期基因”,但这种基因究竟如何影响了昼夜节律?

        今年的诺奖得主通过果蝇了解了这种“周期基因”的实际运作。1984年,布兰迪斯大学的杰弗里-霍尔和迈尔克-罗斯巴什,与洛克菲勒大学的迈克尔-杨密切合作,成功地分离出了“周期基因”。前两人接着发现了晚上被编码的PER蛋白质在白天会被降解。因此,与昼夜节律同步的PER蛋白水平在24小时周期内出现震荡。

“生物钟”自调节机制

        下一个关键目标是了解如何产生和维持了昼夜节律的震荡。

        杰弗里-霍尔和迈尔克-罗斯巴什假设PER蛋白阻断了“周期基因”的活性,并认为通过抑制反馈回路,PER蛋白可以阻止其自身的合成,从而已连续的循环节律调节自身的蛋白水平。

        这个模型是诱人的,但几块“拼图”失踪了。为了阻止“周期基因”的活性,细胞质中产生的PER蛋白必须到达遗传物质所在的细胞核。二人工作已经表明,PER蛋白在晚上建立在细胞核中,但到底怎么到达的仍不得而知。

        1994年,迈克尔-杨发现了第二个“周期基因”,它编码正常昼夜节律所需的TIM蛋白。他的工作表明,当TIM结合PER时,两种蛋白质进入细胞核,在那里阻断“周期基因”的活动以封闭抑制反馈环.

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图2B:昼夜节律钟分子成分的简化说明。

        这种抑制反馈机制解释了细胞蛋白水平如何出现震荡,但是问题依然存在。

        是什么在控制震荡的频率?迈克尔-杨又确认了另一个基因,可以双倍编码DBT蛋白,延缓了PER蛋白的积累。这就提供了对调整震荡频率以匹配24小时周期的理解方向。

        获奖者的范式转变重大发现为生物钟建立了重要的机制,接下来的几年中,科学家阐明了机制的其他分子成分,解释了其稳定性和功能。例如,今年的获奖者确定了激活“周期基因”所需的其他蛋白质,以及光可以与生物钟同步的机制。

保持人类生理的节奏

        生物钟涉及复杂的生理学。我们现在知道,包括人类在内的所有细胞生物体,都是用类似的机制来控制昼夜节律。我们大部分基因也都收到生物钟的调节。因此,精心校准的昼夜节律将我们的生理调整到一天的不同阶段。

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图3:昼夜节律钟。

        有利于调节睡眠模式、喂养行为、激素释放、血压和体温等。

        由于三维获奖者的创新发现,昼夜节律生物学发展成为一个庞大而高度活跃的研究领域,对我们的健康和生命有着重大影响。

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